Mecanismos de Resistencia Asociados al Tratamiento con Inhibidores de Tirosina Quinasa en Leucemias Philadelphia Positivas

Resumen

El gen quimérico BCR::ABL1 está implicado en la patogénesis de la leucemia mieloide crónica (LMC), pero los mecanismos moleculares precisos que inician la leucemogénesis siguen siendo difíciles de identificar. Actualmente, el tratamiento de la LMC se basa en inhibidores de tirosina quinasa (ITK) dirigidos a la oncoproteína quimérica p210BCR-ABL1. El imatinib sigue siendo la opción principal para los pacientes con LMC recién diagnosticados, mientras que los ITK de segunda y tercera generación han demostrado tasas superiores de respuesta molecular en comparación con las dosis estándar de ITK de primera generación. Sin embargo, es importante considerar que alrededor del 20-30% de los pacientes tratados, eventualmente desarrollan resistencia al imatinib. Además, hay un subconjunto de pacientes que no responden a ninguno de los ITK disponibles actualmente. La causa primaria y bien documentada de resistencia, es la presencia de mutaciones puntuales dentro del dominio quinasa BCR::ABL1. Vale la pena mencionar que la ausencia de mutaciones en BCR-ABL1 no garantiza la efectividad del tratamiento. Además de las mutaciones, la resistencia a ITK se ha asociado con otros mecanismos, incluida la evolución cromosómica clonal, la amplificación del BCR::ABL1, las variaciones farmacogenómicas o la activación de vías de señalización. Actualmente nuestro grupo de trabajo se encuentra investigando genes potencialmente susceptibles de actuar como biomarcadores de respuesta a la terapia con ITK en pacientes con LMC, nuestro enfoque se centra en identificar alteraciones en genes que codifican tirosinas quinasas o src-quinasas y en aquellos involucrados en su regulación. Recientemente hemos publicado un estudio de una variante génica en PTEN-Long, una proteína descubierta en el año 2013, que resulta de un sitio alternativo de iniciación de traducción ubicado aguas arriba del AUG canónico de PTEN y genera una proteína de 576 aminoácidos en lugar de la proteína esperada de 403 aminoácidos. Un motivo palindrómico de 16 pb centrado en el codón de inicio PTEN-Long CUG513, es necesario para el inicio de la traducción. Una variante de nucleótido único (SNP) del gen PTEN-Long rs12573787 se localiza en el primer exón respecto al sitio de iniciación CUG. En este estudio de casos y controles se evaluó la asociación de variantes genéticas en PTEN-Long con el riesgo de desarrollar LMC y respuesta terapéutica en la población argentina. Se encontró que el alelo A del SNP rs12573787 estaba asociado con el riesgo de LMC, OR (IC 95 %) 1,71 (1,11–2,63) p = 0,016. De acuerdo con la evidencia previa de que la LMC es más frecuente en los hombres, encontramos que el riesgo genético de LMC se limitó a este género. Inesperadamente, también encontramos que esta asociación se limita a pacientes con LMC mayores de 45 años. Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que PTEN-Long rs1257378 se estudió en LMC y nuestros resultados sugieren que el alelo de la variante A es un factor de riesgo para el desarrollo de LMC, pero no se asocia con el fracaso del tratamiento con ITK.