Rasopatías: Experiencia en el Servicio de Genética del Hospital Garrahan

Resumen

Las Rasopatías son síndromes superpuestos fenotípicamente, causados por variantes en genes de la vía RAS-MAPK. Comprende el Síndrome de Noonan (SN), Síndrome Cardiofaciocutáneo (SCFC), Síndrome Costello (SC), Síndrome de Noonan con Múltiples Léntigos (SNML), Síndrome Noonan con cabello anágeno (SNCA), entre otros. Presentan herencia autosómica dominante (mayoría) y autosómica recesiva (SN asociado a LZTR1 y SPRED2). El SN (MIM 163950) es el más frecuente (incidencia 1:1000-1:2500 nacidos vivos). El 30-75% son casos familiares. Las principales características son dismorfias faciales, baja talla, cardiopatía congénita (estenosis pulmonar, miocardiopatía hipertrófica), cuello corto, discapacidad intelectual (DI), hipoacusia, displasia linfática, alteraciones de coagulación,  criptorquidia y mayor riesgo de cáncer. El fenotipo suele ser variable y cambia en las etapas de la vida (6). Existen criterios para su diagnóstico clínico. Producido por variantes en PTPN11 (50 %), SOS1 (10-15 %), RAF1 (5-15 %), RIT1 (4-9 %), KRAS, NRAS, BRAF, SHOC2, MEK1, CBL. El resto de las Rasopatías comparten características fenotípicas con SN, y otras particularidades, por ejemplo: SNML (MIM 151100), antes conocido como LEOPARD, presenta múltiples léntigos en piel que aparecen durante la vida, anomalías electrocardiográficas e hipoacusia. Genes causales: PTPN11 (90%); RAF1, BRAF (8;9). El SCFC (MIM 115150) presenta mayor compromiso ectodérmico, musculoesquelético y metabólico. Genes causales: BRAF (75%), MEK1/MEK2, KRAS (10;11). El SC (MIM 218040) presenta DI más severa, dificultades en la succión en neonatos, pliegues palmares y plantares profundos. Gen causal HRAS (80%). La característica distintiva del SNCA (MIM 607721 y 617506) es el “cabello anágeno” (fácilmente arrancable, delgado y de lento crecimiento); causado por variantes en SHOC2 y PPP1CB. Debido a la superposición clínica y expresión variable de las Rasopatías el diagnóstico molecular es clave. Existen distintos algoritmos de trabajo de acuerdo a la disponibilidad de técnicas, siendo los paneles de secuenciación de próxima generación (NGS por su sigla en inglés “next generation sequencing”) sumamente útiles en estos casos. En nuestra experiencia hasta julio/2022 se estudiaron en el Hospital Garrahan 315 pacientes, con 71 casos familiares (22%). Confirmación molecular en 85%, mediante secuenciación Sanger en 60% (n=190) y el resto por NGS (n=125). La gran mayoría de los pacientes presentaron diagnóstico de SN por variantes en PTPN1. Las características clínicas en frecuencia decreciente son: dismorfias faciales, cardiopatía congénita, DI, baja talla, microcefalia, manifestaciones en piel, aberraciones en el cabello, hipoacusia, displasia linfática, malformación renal, alteraciones de la coagulación, macrocefalia y tumores. Ante un paciente con diagnóstico de Rasopatía es importante realizar seguimiento según guías establecidas por edad, con controles clínicos periódicos, evaluación cardiológica, audiológica, oftalmológica, endocrinológica, hematológica (hemostasia) y otras especialidades según compromiso. Se debe realizar asesoramiento genético familiar y del paciente cuando se encuentre en edad de comprender el mismo.  En conclusión, debido a la superposición fenotípica y compromiso multisistémico de las Rasopatías, es importante el abordaje multidisciplinario, evaluación del grupo familiar completo y seguimiento a largo plazo. El diagnóstico molecular permite la confirmación genética, inicio precoz del seguimiento multidisciplinario orientado según correlación genotipo-fenotipo, asesoramiento genético de familiares en riesgo y prevención de posibles complicaciones.