Year 26 / N° 40 Supplement No. 1 / 2024 /
22q11.2 Deletion Syndrome / Di George / VCF Syndrome
Síndrome de Deleción 22q11.2 / Di George / VCF
María G., Obregón1, *
1- Servicio de genética. Hospital de Pediatría Juan
Pablo Garrahan. Buenos Aires, Argentina.
* E-mail: mobregon@garrahan.gov.ar
Received: 17/10/2023; Accepted:
10/11/2023
Abstract
22q11.2 deletion
syndrome is an "underdiagnosed" syndrome that occurs in 1:4000 births and 1:1000 fetuses, which major
features includes: distinctive facial features, congenital heart disease
(frequently conotruncal), velopharyngeal
insufficiency or cleft palate, hypocalcemia, immune deficiency, learning delays
or Intellectual disabilities and other less frequent features as renal defects,
ophthalmological anomalies, skeletal defects, autoimmune disorders, hearing
loss, psychiatric disturbances, among others. The phenotype is highly variable,
even within families. Males and females are equally affected. The prevalence of
psychiatric disorders is 25-35% in young adults with an increase during
adolescence. Certain adults may develop Parkinson's disease. The most common deletion, which is a 3Mb/2.54Mb
(LCR22A-D) is seen in approximately 85% of patients. A smaller 1.5 Mb deletion
(LCR22A-B) is less frequent, and even less
frequently a 2 Mb deletion (LCR22A-C) is present. The
deletion mechanism may involve unstable blocks of the 11.2 region of the long arm of chromosome, named low copy repeats (LCR). LCRs coincide with the breakpoints of the
deletion, and promote improper meiotic
recombination in gametogenesis, resulting in aberrant
chromosome rearrangements. In our country, this deletion can be detected by
different methods: Fluorescent in situ
hybridization (FISH) with probes that hybridize in the LCR22A-B region,
which detects typical deletions (80-90% of cases) but not the atypical ones.
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) detects typical
and some atypical deletions. Microarray (array-CGH) when MLPA cannot be
performed or when an additional associated pathology can mask the symptoms of
the syndrome. Less than 1% of patients may present chromosomal rearrangements
that can be identified by standard cytogenetic diagnostic testing. In this commonly deleted region maps around 45 known genes. This region is not imprinted. We evaluated 395
patients, males (51%)/females (49%), the median age at diagnosis was 14 months.
The main reasons for diagnostic suspicion were facial abnormalities, congenital
heart disease and developmental delay.
These patients present: facial abnormalities (98,5%);
congenital heart disease (78,7%); immune disturbance (64,2%); intellectual
disabilities/learning delays (88%); palate defects (76,41%); hearing loss
(34,5%); hypocalcemia (37%); renal abnormalities (12,38%). To improve patient
management, a multidisciplinary healthcare team with several specialist working
together with an integrative clinician physician is needed. In 2010 we
published a guideline for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome
which is available on the internet. Regarding genetic counseling, most patients
are due to de novo deletion with normal parents and the recurrence risk for
siblings is low (<1%) (germ line mosaicism). 10% of
patients inherited the deletion from one of the parents. In our series, parental
transmission was 27%. Genomic testing by MLPA or FISH is recommended for
the parents. Individual with 22q11.2 deletion will transmit it to 50% of his
offspring. Children should receive genetic counseling when they reach the
reproductive age!
Keywords: Deletion Syndrome, Di George, Chromosome 2.
Resumen
Es un síndrome “subdiagnosticado” que ocurre en
1:4000 RNV y en 1:1000 fetos, que presenta como alteraciones cardinales: rasgos
faciales característicos, cardiopatías congénitas (en general conotruncales), insuficiencia velo faríngea o fisura
palatina; hipocalcemia, alteraciones inmunitarias, dificultades en el
aprendizaje o déficit intelectual y otras alteraciones menos frecuentes
renales, oftalmológicas, esqueléticas, autoinmunes, hipoacusia, trastornos
siquiátricos, etc. El fenotipo es altamente variable incluso en la misma
familia. Los varones y las mujeres están igualmente afectados. La prevalencia
de enfermedad psiquiátrica es del 25-35% en adulto joven con un pico en
adolescencia. Algunos adultos desarrollan Enfermedad de Parkinson. En más del
85% de los casos se presenta una deleción de 3Mb/2.54Mb (LCR22A-D), menos
frecuentemente una de 1.5Mb (LCR22A-B) y
aún menos frecuente de 2 Mb (LCR22A-C). El mecanismo de deleción estaría predispuesto por regiones inestables en el
brazo largo del cromosoma 22 q11.2 llamadas LCR (low copy repeat)
que coinciden con los puntos de ruptura de la deleción,
y facilitan un error de recombinación meiótica durante la gametogénesis
generando intercambios cromosómicos aberrantes. En nuestro país esta deleción puede detectarse por diferentes métodos: FISH
con sondas en región LCR22A-B por lo que
detecta las deleciones típicas (80-90% de casos) pero
no aquellas atípicas. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
que puede detectar deleciones típicas y algunas
atípicas. Microarray (array-CGH)
cuando no se puede realizar MLPA o se piensa en otra patología asociada que
enmascara la clínica del síndrome. Menos del 1%
de los pacientes pueden presentar rearreglos
cromosómicos vistos por citogenética clásica. En esta región mapean
alrededor de 45 genes conocidos. Esta región NO está sujeta a Imprinting. Nuestra casuística es de 395 pacientes, varones
(51%)/ mujeres (49%), con una mediana de edad al diagnóstico de 14 meses. Las
características faciales, cardiopatía congénita y el retraso madurativo fueron
las principales causas de sospecha del síndrome. Nuestros pacientes presentan:
Anomalías Faciales (98,5 %); Cardiopatía Congénita (78,70%); Alteración
Inmunitaria (64,2%); Déficit Intelectual/Trastorno de aprendizaje (88%);
Alteración del Paladar (76,41%); Hipoacusia (34,5%); Hipocalcemia (37%);
Anomalías Renales (12,38%). Para la atención de estos pacientes se necesita un
grupo multidisciplinario de especialistas con un médico clínico integrador. En
el año 2010 generamos una guía de atención de pacientes con Deleción
22q11.2 que se puede encontrar en internet. En cuanto al Asesoramiento
Genético, la mayoría de los pacientes tienen una deleción
de novo con padres normales y el riesgo de recurrencia para la
hermandad es bajo (<1%) (mosaicismo
germinal). El 10% de los pacientes heredaron la deleción
de uno de sus progenitores. En nuestra serie la trasmisión parental fue del
27%. El estudio de padres por MLPA o FISH se recomienda. El individuo que
tiene la deleción la trasmitirá al 50% de su
descendencia. ¡Los niños deben recibir asesoramiento genético cuando lleguen a
etapa reproductiva!
Palabras clave: Síndrome de Delecion, Di George, Cromosoma 22.